麻醉对发育期脑神经发育长期影响临床研究进展PPT

美国食品药物管理局持续关注全身麻醉和镇静的诱导药物是否对幼儿神经发育造成长期影响,并举办听证会，讨论麻醉药物潜在的神经毒性问题。 近年，美国食品药物管理局公布了药物安全讨论，称“在小于3岁的小儿或孕妇在孕晚期时，使用时间大于3h或重复使用全身麻醉或镇静药物,可能会影响大脑的发育”。 孕期可分为孕早期、孕中期和孕晚期。目前孕早、中期麻醉主要因为各种胎儿手术，孕晚期麻醉主要因为剖宫产手术。胎儿手术分为微创介入手术、开放孕中期手术和宫外手术。 其中比较常见的是微创介入手术中的胎儿镜手术治疗双胎输血综合征和开放孕中期手术治疗脊髓脊膜膨出。胎儿暴露于疼痛性刺激和麻醉药物下，都可能对发育中的神经系统造成退行性变、凋亡并影响突触形成。 这些不良事件在动物身上发生的时期可换算成人类的孕中期末和孕晚期。 不同孕周的麻醉暴露对胎儿也会有不同的影响，孕早期麻醉可能导致自发性流产;孕中期是胎儿对麻醉最敏感时期，动物实验证明孕中期麻醉会显著损害胎儿认知功能;孕晚期麻醉主要包括剖宫产手术中的麻醉，由于作用时间短影响较小。 Colon等研究孕早期手术与胎儿先天性缺陷的关系,发现现代手术和麻醉技术可以降低孕产妇病死率。 孕早期的手术似乎不会增加胎儿先天缺陷的发生率，在有手术指征时不应该延迟治疗。而这一结论并没有考虑麻醉对胎儿神经发育的长期影响。 单独分析胎儿神经管缺陷发生率的研究结果表明,脑积水等中枢神经系统疾病与孕早期的手术和麻醉有关,但这些研究无法弄清楚其中复杂的因果关系。 因为大多数因外科急症需要全身麻醉下开腹手术的孕妇多伴有发热，而孕妇发热本身就是发生胎儿神经管缺陷的一个独立危险因素,所以很难将其归咎于麻醉药物。孕早期麻醉对胎儿神经发育的长期影响目前缺少临床证据。 一直以来，孕妇手术首选在孕中期实施，这个时期胚胎发育已经大致完成,相对安全,因此很少有学者关注此期间孕妇麻醉对胎儿的影响。 事实上，孕中期是胎儿大脑发育的一个重要时期,神经细胞的增殖高峰在孕5～25周，并且神经元的迁移起始于妊娠12周左右。在这一阶段,虽然胚胎发育已经大致完成，但是神经的增殖和迁移正处高峰期。 所以，这一时期可能是神经发育对麻醉暴露最敏感时期。动物实验结果表明，孕中期麻醉会对胎儿产生持续到成年的认知功能损害。然而，目前与此相关的临床试验很少。所以，孕中期麻醉对人类胎儿神经发育是否有长期影响仍没有定论。 有大型回顾性研究关注孕晚期末程的全身麻醉暴露，尤其是剖宫产术中的暴露与胎儿神经发育的关系。在临床实践中，氧化亚氨因其温和的抗焦虑和镇痛作用广泛应用。 近年，氯胺酮被发现对难治性抑郁具有疗效，而其能否用于预防产后抑郁仍没有定论。 一项基于人口学基础的出生队列研究了剖宫产术中的麻醉暴露与小儿学习障碍(在其5岁时进行学习能力检测）之间的关系，共入选5230例小儿，其中497例通过剖宫产分娩。 结果显示，剖宫产小儿和自然分扃小儿学习障碍发生率相同，而脊柱麻醉剖宫产可以降低学习障碍的发生率。 由于剖宫产手术中胎儿接触麻醉药时间短,作者认为很难对小儿的神经发育产生长期影响。该试验的优点在于:基于人口信息进行研究,样本量大,更符合自然情况并减少选择偏倚。 然而，剖宫产分奢的小儿数量明显少于自然分扃,尤其是全身麻醉剖宫产更少，造成组间不均衡，也可能影响试验结果，还有待进一步研究。 另一项回顾性队列研究把患有多动症的小儿与未患多动症的小儿进行比较，多动症组262例，其中99例在子宫内或出生后接受过麻醉;非多动症组253例,其中110例接受过麻醉。 两组麻醉暴露率相近,表明在子宫内或出生后接受麻醉不会增加小儿多动症的发生率。这项研究本身也存在缺点，首先，研究中的麻醉方法与现今使用的方法已经不同了;其次，研究并没有评估其他造成学习障碍和多动症的危险因素;再次，结果并不能说明更长的麻醉暴露时间和更早孕期的麻醉暴露对胎儿神经发育的影响;最后，试验方法的选择导致临床证据等级不高,并且目前仍无更高证据等级的试验来印证其得出的结论。 而另一方面，其为日后的研究探索了道路,一些次要研究指标预示着在更细致的行为学和发育方面,麻醉可能造成影响。对接受过麻醉的小儿进行更多的有针对性的神经功能测试，如专注力和行动力的测试等是很重要的。

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